然而，肩負起開發YAMAHA M1重責大任的Lorenzo，在這期間將戰車調整成為一台完全符合他使用的賽車。在2012年，他以全年兩場退賽之外，其餘有六場分站冠軍與十場分站亞軍的驚人成績，拿下他的第四個世界冠軍頭銜。
到了2013年，Marquez來勢洶洶的升上MotoGP，但Lorenzo完全沒有要認輸的意思，每一場都用盡全力從Marquez的手上奪回冠軍。
有多麼的用盡全力呢?那年的荷蘭Assen站，在練習時Lorenzo在直線以非常高的速度摔車，摔斷了鎖骨。隨即飛回家鄉接受手術，30多個小時之後，Lorenzo帶著斷掉的鎖骨、八根鋼釘和不知多少止痛藥，出現在賽場下場比賽。那場比賽Lorenzo全力拚搏，最後拿到第五名，贏得所有的尊敬。那年Lorenzo最後以4分之差飲恨，將世界冠軍讓給Marquez。
摔斷鎖骨還奮戰到第五的Lorenzo。
Lorenzo的最後一個世界冠軍，相信大家都很熟悉了。2015年Lorenzo和Rossi的世界冠軍爭奪戰一直戰到最後一站。在倒數第二站的馬來西亞，就已經發生非常爭議的事件。一開始Pedrosa就跑得不知蹤影，而Lorenzo也很容易的追過Marquez，之後的 Rossi要超Marquez的時候就顯得沒那麼輕鬆了。兩人互相拚位子拚得有點火氣，最後Marquez和Rossi兩人相撞，Marquez退賽Rossi第四。但賽會判罰Rossi在下一場比須從最後一位起跑。兩人當時的積分差距，即使Lorenzo奪冠，Rossi只要第二名就可以拿下世界冠軍。
2015年賽季的最後一站，Marquez的不超車引發許多爭議。
只見Lorenzo與Rossi之間就卡著兩位HONDA車手，而且緊跟在Lorenzo之後的Marquez沒有要超越的意思。就這樣，Rossi錯失他的第十個世界冠軍，而Lorenzo的這座世界冠軍也始終有那一絲的雜音。
雖然Lorenzo只是盡力的向前跑，但也感受到YAMAHA車隊對Rossi的偏袒與對他的背叛。在2016年，Lorenzo覺得在車隊中像是一個局外人，於是他開始思考更有挑戰性的可能：轉隊到DUACTI。
2015年賽季的最後一站，Marquez的不超車引發許多爭議
在YAMAHA待了九年之後，如果可以到這支義大利勁旅拿下世界冠軍，這將會是多有吸引力的挑戰。但是YAMAHA和DUACTI賽車的差異是如此的巨大，這讓剛轉隊的Lorenzo成績相當不穩定。雖然在熟悉的西班牙站、亞拉岡和馬來西亞，Lorenzo都站上頒獎台。但是也有許多分站只能排在難堪的15名。
Lorenzo花了許多時間適應DUACTI，無奈勝利來的太晚。
這期間Lorenzo多次對賽車的設定提出建議，但車隊似乎沒有積極的回應。終於車隊在聽取他的建議之後，Lorenzo在2018年的義大利站拿下轉隊後的首勝，之後他又拿下兩勝。但這場勝利來的太晚，車隊已經決定在2019年聘用Petrucci來取代他的位置。
從DUCATI離開的Lorenzo，馬上又在HONDA找到位置。但是RC213V比之前的DUCATI還難以駕馭，Lorenzo在賽季初只能在12、13名間徘徊。然而今年在荷蘭Assen站的摔車，嚴重的傷害了他的脊椎。強烈的痛處，使他即使休息了四站還無法復原，在接下來的分站只能在末段班掙扎。
Lorenzo在HONDA的表現消磨了他的鬥志。
如此難看的成績讓五屆世界冠軍，始終追求完美的Lorenzo萌生退意。他將在今年結束後高掛頭盔，並獲選為MotoGP名人堂的一員。
回顧Lorenzo精彩的職業生涯，或許他沒有Rossi的老練世故，也沒有Marquez的燦爛笑容，甚至還顯得有些冷漠與嚴肅。但是Lorenzo就是Lorenzo，那個不斷精進，追求完美，一直在場上繞圈渴望勝利的鬥士。謝謝他為我們帶來這麼多精彩的比賽！
